Zaman Sengoku yang kelam menjadi latar petualangan penuh kutukan ini. Seorang penguasa egois tega menumbalkan nyawa putranya demi kejayaan wilayahnya sendiri. Akibat perjanjian gelap dengan iblis, sang bayi lahir dengan kondisi mengenaskan tanpa organ tubuh.
Bayi malang itu dibuang ke sungai namun berhasil diselamatkan oleh seorang tabib ahli. Ia diberikan prostetik kayu sebagai pengganti anggota tubuhnya yang hilang. Pemuda tangguh ini kemudian tumbuh menjadi pemburu iblis bernama Hyakkimaru yang mematikan.
Takdir mempertemukannya dengan bocah pencuri yang lincah bernama Dororo. Mereka akhirnya memutuskan untuk melakukan perjalanan panjang bersama melintasi medan perang. Keduanya saling menjaga di tengah dunia yang kejam dan penuh dengan pengkhianatan.
Sang protagonis bertarung melawan para monster demi merebut kembali setiap bagian tubuhnya yang dicuri iblis. Namun, perjalanan ini tidaklah mudah karena ia harus berhadapan dengan kenyataan pahit mengenai asal-usul kelahirannya serta ambisi ayahnya sendiri.
Apakah ia akan mendapatkan kembali kemanusiaannya setelah semua pengorbanan ini? Konflik emosional pun mulai menguji nurani mereka di tengah deru pedang. Pertarungan antara takdir, keadilan, dan keinginan untuk hidup menjadi pusat dari petualangan epik ini.
