Maomao, anak seorang tabib, terpaksa ninggalin hidupnya yang tenang gara-gara dijual ke kasta paling bawah di istana kekaisaran. Sekarang cuma jadi pelayan biasa, Maomao berusaha hidup kalem dan nyembunyiin ilmu medisnya yang luas biar nggak jadi pusat perhatian.
Nggak lama setelah dia sampai, anak-anak kaisar tiba-tiba sakit parah, kayak kena kutukan gitu. Karena penasaran, Maomao akhirnya memecahkan misteri itu dan coba ngasih bocoran secara anonim biar tetap nggak mencolok. Sayangnya, Jinshi, kasim ganteng yang jeli, malah tahu kalau itu ulah Maomao dan langsung nyari dia.
Karena bakatnya kelihatan, Maomao akhirnya dipromosikan jadi dayang buat selir kesayangan kaisar, Gyokuyou. Seiring Maomao terus nanganin berbagai penyakit di istana, kemampuan farmasinya pun jadi hal yang nggak tergantikan di sana.
Selama sepuluh tahun keliling dunia demi ngalahin Raja Iblis, geng pahlawan—Himmel, pendeta Heiter, kurcaci Eisen, dan penyihir elf Frieren—udah ngelewatin banyak hal bareng. Dari petualangan seru sampai berantem di medan perang, mereka jadi dekat banget dan punya banyak kenangan manis... ya, setidaknya buat sebagian besar dari mereka. Soalnya buat Frieren, waktu sepuluh tahun itu berasa sebentar banget dibandingin umurnya yang udah seribu tahun lebih.
Makanya, pas urusan sama Raja Iblis kelar dan tim mereka bubar, Frieren santai aja balik ke rutinitas lamanya: keluyuran nyari mantra sihir baru. Karena punya "jam biologis" yang beda sendiri, dia kayak nggak ngerasa petualangan kemarin itu sebagai sesuatu yang spesial. Tapi seiring berjalannya waktu, Frieren baru sadar kalau momen bareng teman-temannya dulu ternyata ngebekas banget di hatinya.
Apalagi setelah dia ngeliat sendiri teman-temannya satu per satu meninggal karena usia. Frieren mulai nyesel karena dulu terlalu cuek dan menganggap remeh kehadiran mereka. Dari situ, dia bertekad buat lebih ngertiin manusia dan pengen punya hubungan yang tulus sama orang lain. Petualangan legendaris mereka emang udah lama beres, tapi perjalanan baru Frieren justru baru mau dimulai.
