Bumi berada di ambang kepunahan akibat serangan radiasi mematikan dari kekaisaran Gamilas. Sisa umat manusia terdesak tinggal di bunker bawah tanah yang pengap. Harapan terakhir muncul dari pesan misterius yang menawarkan teknologi canggih penyelamat planet.
Susumu Kodai menjadi sosok sentral yang penuh amarah karena kehilangan keluarganya. Sifatnya yang impulsif sering berbenturan dengan gaya kepemimpinan Juzo Okita, kapten legendaris yang memikul beban berat demi kelangsungan hidup umat manusia.
Kapal legendaris Yamato dibangkitkan kembali sebagai senjata pamungkas untuk melintasi galaksi. Di sana, Daisuke Shima bertanggung jawab penuh sebagai navigator handal yang menjaga keselamatan kru di tengah kekacauan medan perang yang sangat mencekam.
Persahabatan mereka diuji saat menghadapi serangan tak terduga dari pasukan musuh yang dipimpin oleh Desslar. Ambisi sang pemimpin asing ini menciptakan konflik ideologi yang memicu ketegangan hebat di sepanjang perjalanan epik melintasi luar angkasa.
Perjalanan panjang ini adalah tentang harapan di tengah keputusasaan yang kelam. Misi ke Iscandar menjadi pertaruhan nyawa bagi seluruh kru untuk membuktikan bahwa keberanian manusia jauh lebih kuat daripada senjata penghancur paling mengerikan sekalipun.
