Pas liburan musim panas di rumah kakeknya, Hotaru Takegawa yang masih enam tahun malah nyasar di hutan yang katanya dihuni sama roh-roh. Pas lagi nangis kebingungan, dia ketemu Gin, cowok misterius yang pakai topeng dan nawarin bantuan. Karena senang banget akhirnya ketemu orang, Hotaru langsung lari mau meluk Gin, tapi malah didorong kasar sama dia.
Ternyata, ada alasan serius kenapa Gin kayak gitu: dia kena kutukan ngeri. Kalau sampai dia tersentuh sama manusia, dia bakal hilang selamanya. Meskipun Gin sempat minta Hotaru buat jangan balik lagi, Hotaru malah nekat terus datang nemuin dia. Akhirnya, mereka pun jadi makin akrab meski situasinya serba susah karena batasan itu.
Seiring berjalannya waktu, perasaan di antara mereka mulai tumbuh makin dalam. Masalahnya, mereka jadi makin ngerasa tersiksa dengan batasan takdir yang bikin mereka nggak bisa bersentuhan, padahal rasa sayang di hati udah nggak bisa dibendung lagi.
Takashi Natsume adalah seorang remaja laki-laki yang sejak kecil memiliki kemampuan khusus untuk melihat roh halus atau Yokai. Karena kemampuannya yang aneh ini, Natsume sering dianggap aneh oleh orang-orang di sekitarnya, hidup terisolasi, dan berpindah-pindah tempat tinggal dari satu kerabat ke kerabat lainnya. Kesehariannya selalu diwarnai rasa kesepian dan ketakutan karena dikejar-kejar oleh makhluk-makhluk gaib yang tak kasatmata bagi orang biasa.
Kehidupan Natsume mulai berubah ketika ia menemukan sebuah warisan berharga dari almarhum neneknya, Reiko Natsume, berupa sebuah buku bertuliskan "Yujin-cho" (Buku Persahabatan). Buku tersebut ternyata berisi ikatan nama-nama Yokai yang pernah dikalahkan dan ditaklukkan oleh Reiko. Bagi para roh halus, barang siapa yang menguasai buku tersebut akan memiliki kendali mutlak atas hidup dan mati mereka, membuat Natsume mendadak jadi sasaran empuk berbagai Yokai.
Alih-alih memanfaatkan kekuasaan buku tersebut untuk mengendalikan para roh, Natsume yang berhati lembut justru memutuskan untuk mengembalikan setiap nama kepada pemilik aslinya satu per satu. Dalam menjalankan misi perdamaian ini, ia didampingi oleh Madara—roh kuat berbentuk kucing gemuk yang lucu dan kerap dipanggil "Nyanko-sensei". Nyanko-sensei bertindak sebagai pelindung sekaligus teman setia Natsume dalam setiap perjalanan.
Natsume Yujin-cho menyajikan kisah slice of life supranatural yang sangat hangat, puitis, dan menyentuh jiwa. Lewat setiap pertemuannya dengan berbagai jenis Yokai dan manusia, Natsume perlahan-lahan belajar memahami arti ikatan, perpisahan, dan rasa empati. Anime ini menjadi pilihan sempurna buat kamu yang butuh tontonan menenangkan, penuh pesan moral yang mendalam, serta visual alam pedesaan Jepang yang adem.