Semenjak ayahnya meninggal, Tanjirou Kamado harus nanggung beban buat ngidupin keluarganya sendirian. Walaupun hidup susah di gunung terpencil, keluarga Kamado tetap bisa ngerasain hidup yang damai dan bahagia. Suatu hari, Tanjirou mutusin buat turun ke desa buat jualan arang biar dapet duit tambahan. Pas lagi perjalanan balik, hari udah malem, akhirnya Tanjirou terpaksa nginep di rumah orang asing yang ngingetin dia soal iblis pemakan manusia yang suka berkeliaran di hutan pas malam hari.
Pas nyampe rumah besoknya, dia malah ngeliat pemandangan yang ngeri banget—seluruh keluarganya udah dibantai. Yang lebih parah lagi, satu-satunya yang selamat cuma adiknya, Nezuko, tapi dia udah berubah jadi iblis yang haus darah. Karena marah dan dendam banget, Tanjirou bersumpah buat bales dendam atas kematian keluarganya dan bakal terus nemenin satu-satunya adik yang dia punya.
Dibantu sama kelompok misterius yang nyebut diri mereka Korps Pembasmi Iblis, Tanjirou bakal ngelakuin apa aja buat ngebantai para iblis dan berusaha ngembaliin sisi manusia adiknya yang tersisa.
Gara-gara eksperimen transmutasi manusia yang gagal total, hidup kakak-beradik Edward dan Alphonse Elric langsung berubah jadi mimpi buruk. Mereka nekat ngelanggar tabu sihir demi nghidupin lagi ibu mereka yang udah meninggal. Hasilnya? Zonk besar. Al malah kehilangan seluruh badannya, sedangkan Ed harus kehilangan kaki kiri dan mengorbankan tangan kanannya demi mengikat jiwa Al ke dalam sebuah baju zirah besi kosong.
Untungnya, mereka diselametin sama tetangga mereka, Pinako dan cucunya, Winry. Winry yang jenius di bidang mekanik langsung bikinin tangan dan kaki palsu dari logam canggih bernama automail buat Ed. Setelah bertahun-tahun latihan fisik dan mental, Elric bersaudara akhirnya mutusin buat petualangan nyari Philosopher's Stone—batu mitos yang bisa ngangkangis hukum alam biar badan mereka bisa balik normal lagi.
Seiring berjalannya waktu, Ed berhasil jadi pakar alkimia negara sampai dapet julukan si "Fullmetal Alchemist". Tapi, perjalanan mereka nyari batu itu malah bikin mereka keseret ke dalam konspirasi gelap nan besar yang mengancam keselamatan seluruh dunia.
