Kenjaku, dalang di balik sosok Noritoshi Kamo dan Suguru Getou, resmi memulai babak baru dari rencana seribu tahunnya buat maksa manusia berevolusi sekaligus memusnahkan mereka yang nggak punya bakat sihir. Karena Satoru Gojo sukses disegel akibat insiden berdarah di Shibuya, para petinggi dunia jujutsu langsung mengambil kesempatan buat ngaktifin lagi hukuman mati buat Yuji Itadori. Di sisi lain, Yuji yang nggak tahu apa-apa lagi sibuk patroli bareng Choso di jalanan Tokyo yang udah kayak kota mati demi ngebabat habis semua kutukan yang lewat.
Sementara itu, konflik internal keluarga penyihir makin panas. Naoya Zenin yang sombongnya selangit langsung mencak-mencak pas tahu kalau Megumi Fushiguro yang malah kepilih jadi kepala klan Zenin berikutnya. Demi memancing Megumi keluar buat dihabisi, Naoya mutusin buat ngejar Yuji. Sialnya buat Yuji, Yuta Okkotsu yang baru balik dari luar negeri ternyata juga udah diutus dan bergerak buat jadi algojo yang bakal mengeksekusi dirinya.
Di tengah situasi yang makin semrawut ini, Kenjaku resmi memulai "Culling Game"—sebuah kompetisi battle royale sadis di seluruh penjuru Jepang yang maksa para penyihir jujutsu buat saling bunuh demi poin. Nggak ada pilihan lain, para penyihir muda pun terpaksa ikutan terjun ke medan perang demi menyelesaikan dendam lama, nyari cara buat ngebebasin Gojo, dan menyelamatkan dunia jujutsu dari kehancuran!
Ichigo Kurosaki, si Dewa Kematian pengganti, hari-harinya cuma dihabisin buat lawan Hollow, roh jahat yang ngebahayain Kota Karakura. Dia nggak sendirian, ada sohib-sohib setianya: Orihime Inoue, temen masa kecil yang jago nyembuhin luka; Yasutora Sado, temen sekelasnya yang punya tenaga super; sama Uryuu Ishida, rivalnya yang seorang Quincy.
Rutinitas Ichigo jadi kacau pas tiba-tiba muncul Asguiaro Ebern, Arrancar berbahaya yang jadi pertanda kalau Yhwach, raja Quincy kuno, udah bangkit lagi. Yhwach pengen banget ngobarin lagi perang berdarah antara Soul Reaper dan Quincy, bahkan dia punya niat jahat buat musnahin dunia manusia dan Soul Society sekalian.
Yhwach pun langsung nyerang dua arah, ke Soul Society sama Hueco Mundo, tempatnya para Hollow dan Arrancar. Gak mau tinggal diam, Ichigo dan kawan-kawan harus ngebantu musuh lama dan temen-temen lama mereka buat ngelawan balik. Mereka mesti berjuang mati-matian buat ngebantai rencana busuk Yhwach sebelum dunia hancur lebur.
Gara-gara eksperimen transmutasi manusia yang gagal total, hidup kakak-beradik Edward dan Alphonse Elric langsung berubah jadi mimpi buruk. Mereka nekat ngelanggar tabu sihir demi nghidupin lagi ibu mereka yang udah meninggal. Hasilnya? Zonk besar. Al malah kehilangan seluruh badannya, sedangkan Ed harus kehilangan kaki kiri dan mengorbankan tangan kanannya demi mengikat jiwa Al ke dalam sebuah baju zirah besi kosong.
Untungnya, mereka diselametin sama tetangga mereka, Pinako dan cucunya, Winry. Winry yang jenius di bidang mekanik langsung bikinin tangan dan kaki palsu dari logam canggih bernama automail buat Ed. Setelah bertahun-tahun latihan fisik dan mental, Elric bersaudara akhirnya mutusin buat petualangan nyari Philosopher's Stone—batu mitos yang bisa ngangkangis hukum alam biar badan mereka bisa balik normal lagi.
Seiring berjalannya waktu, Ed berhasil jadi pakar alkimia negara sampai dapet julukan si "Fullmetal Alchemist". Tapi, perjalanan mereka nyari batu itu malah bikin mereka keseret ke dalam konspirasi gelap nan besar yang mengancam keselamatan seluruh dunia.
